Dr. Gian Paolo Andreoletti, specialista in Oncologia, giornalista scientifico, Bergamo
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Il farmaco principale utilizzato nel trattamento endocrinologico del carcinoma mammario è stato per molti anni, ed è per molti versi tuttora, il tamoxifen.. Sempre nuove evidenze cliniche stanno però imponendo gli inibitori dell'aromatasi (in particolare quelli di nuova generazione) come farmaci ormonoterapici del futuro, potenzialmente anche in chiave preventiva.
Gli estrogeni hanno un ruolo definitivamente riconosciuto nella genesi e nello sviluppo del carcinoma mammario.
Ormai a più di cento anni fa risale la prima osservazione che la ovariectomia bilaterale (e dunque la deprivazione estrogenica) è in grado di determinare la regressione di carcinomi mammari in fase avanzata in donne in premenopausa (G.T. Betson: "On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases", Lancet 1896; 2: 104-107). Gli esatti meccanismi attraverso cui gli estrogeni esercitano un ruolo oncogenetico a livello mammario non sono ancora stati completamente chiariti. E' probabile che intervengano azioni dirette (alchilazione di molecole cellulari, con produzione di radicali attivi e danni alla struttura del DNA) ed effetti indiretti (stimolo alla produzione di fattori di crescita).
L'aromatasi è un enzima della famiglia del citocromo P-450, che catalizza la reazione di sintesi degli estrogeni a partire dagli androgeni (in particolare produzione di estrone da androstenedione e di estradiolo da testosterone). L'aromatasi è presente nelle cellule della granulosa dei follicoli ovarici, e, in modo meno rilevante, nel grasso sottocutaneo, nel fegato e nel muscolo. La produzione di estrogeni nelle donne in postmenopausa è da ascrivere quasi completamente all'azione delle aromatasi periferiche (cioè non ovariche). Un ruolo determinante è svolto in questo senso dalle aromatasi del grasso sottocutaneo: esiste infatti una relazione diretta tra body-mass index e livelli ematici di estrogeni in donne in postmenopausa. La maggior parte dei carcinomi mammari esprimono un'attività aromatasica intratumorale. Tale attività condiziona fortemente i livelli intratumorali di estrogeni (giustificando una concentrazione di estradiolo, all'interno del tessuto tumorale, superiore talora di 10 volte ai valori plasmatici).
Gli inibitori dell'aromatasi inibiscono o inattivano l'enzima aromatasi, determinando conseguentemente una soppressione totale della sintesi di estrogeni, in particolare nelle donne in postmenopausa. Gli inibitori dell'aromatasi hanno una azione antiestrogenica totale e dunque sono privi dell'attività agonistica parziale propria del tamoxifene, responsabile sì di un effetto protettivo a livello di mineralizzazione ossea, ma anche di un aumentato rischio di neoplasie uterine e di tromboembolie venose. Gli inibitori dell'aromatasi sono classificati in inibitori di tipo 1 (o inattivatori enzimatici steroidei: sono steroidi analoghi dell'androstenedione, che si legano irreversibilmente al medesimo sito della molecola dell'aromatasi) ed in inibitori di tipo 2 ( o inibitori enzimatici non steroidei: sono sostanze a struttura non steroidea, che si legano reversibilmente al gruppo eme dell'enzima aromatasi).
Il primo inibitore dell'aromatasi utilizzato nella pratica clinica è stata l'aminoglutetimide, farmaco inizialmente usato come anticonvulsivante. L'impiego della aminoglutetimide nella terapia del carcinoma mammario è stato via via abbandonato per la sua azione inibitoria globale sulla steroidogenesi surrenalica ("adrenalectomia chimica").
Il principale inibitore dell'aromatasi di seconda generazione è rappresentato dal formestane. Il formestane è un composto appartenente agli inibitori di tipo 1 (inattivatori enzimatici). Si tratta di una molecola dotata di buona efficacia clinica, il cui limite è rappresentato principalmente dalla via di somministrazione (iniezione intramuscolare).
Gli inibitori dell'aromatasi di terza generazione sono rappresentati dall'anastrozolo (Arimidex), dal letrozolo (Femara) e dall'exemestane (Aromasin). Tali composti non influenzano in modo significativo la steroidogenesi surrenalica (e non modificano quindi i livelli basali di cortisolo ed aldosterone) ed hanno il vantaggio di poter essere somministrati per via orale. L'anastrozolo ed il letrozolo sono inibitori dell'aromatsi di tipo 2 (inibitori non steroidei). Essi hanno una emivita plasmatica di circa 48 ore. L'exemestane è invece un inibitore dell'aromatasi di tipo 1 (inattivatore steroideo). La sua emivita plasmatica è di 27 ore. Gli inibitori dell'aromatasi di terza generazione hanno dimostrato negli studi preclinici una elevata potenza (superiore di tre ordini di grandezza rispetto a quella dell'aminoglutetimide), associata ad una buona tollerabilità.
L'utilizzo degli inibitori dell'aromatasi è controindicato:
La terapia adiuvante postchirurgica standard, nel carcinoma mammario con recettori estrogenaci positivi, è rappresentata dal tamoxifene, alla dose di 20 milligrammi al giorno per un totale di 5 anni di trattamento. Tale tipo di terapia consente di ottenere una riduzione globale di mortalità del 25%, con effetti particolarmente importanti nelle pazienti con interessamento linfoghiandolare ascellare. L'aumentato rischio di sviluppo di carcinomi uterini e di fenomeni tromboembolici, connesso con l'utilizzo di tamoxifene, ha tuttavia spinto gli studiosi a mettere a punto nuove strategie terapeutiche. Sono stati avviati vari trial clinici per testare il possibile ruolo degli inibitori dell'aromatasi di terza generazione nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario in donne in postmenopausa. Il primo e più importante di questi trias è lo studio ATAC (Arimidex and Tamoxifen Alone or in Combination), condotto su 9366 pazienti. (ATAC Trialists' Group: "Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial", Lancet 2002; 360: 1520)
I risultati preliminari di questo studio, dopo un follow-up mediano di 33 mesi, hanno dimostrato una piccola ma statisticamente significativa riduzione nei tassi di recidiva neoplastica (87% contro 89%) nelle donne che assumono anastrozolo, rispetto a quelle arruolate nel gruppo tamoxifene. I dati a 4 anni, analizzati al convegno di San Gallen 2003 ed evidenziati nell'International Consensus Panel, confermano questa tendenza: prolungamento della sopravvivenza libera da malattia pari all'86,9% per le pazienti in trattamento con anastrozolo e dell'84,5% per quelle in terapia con tamoxifen, con riduzione degli effetti collaterali farmaco-indotti nel gruppo anastrozolo. L'associazione tamoxifen - anastrozolo non sembra offrire vantaggi aggiuntivi all'utilizzo dei singoli composti. Lo studio ATAC ha evidenziato anche una minore incidenza di neoplasie mammarie controlaterali nelle pazienti in terapia con anastrozolo rispetto a quelle in trattamento con tamoxifen (0,3% contro 1%). Benché la terapia adiuvante con tamoxifene rimanga al momento il trattamento standard nelle pazienti con recettori estrogenaci positivi, il trattamento con inibitori dell'aromatasi può rappresentare, sulla base dei risultati dei recenti studi clinici, una valida alternativa in donne con rischio tromboembolico elevato o con scarsa tolleranza al tamoxifen. La FDA americana ha infatti recentemente approvato l'anastrozolo per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario "early" in pazienti in postmenopausa con recettori estrogenaci positivi, in particolare quando il tamoxifen risulti controindicato.
La possibilità dell'utilizzo di una terapia endocrina, con finalità citoriduttive, prima dell'intervento chirurgico, rappresenta un argomento di grande interesse clinico. Piccoli studi clinici non randomizzati, in donne in postmenopausa con carcinomi mammari di diametro >3 cm e con recettori estrogenici positivi, hanno evidenziato che la somministrazione per alcuni mesi di anastrozolo, letrozolo o exemestane è in grado di determinare riduzioni del volume tumorale superiori a quelle ottenibili con tamoxifen, consentendo nella gran parte dei casi il ricorso ad una terapia chirurgica conservativa.
Diversi studi clinici multicentrici in doppio cieco hanno ormai dimostrato che gli inibitori dell'aromatasi di terza generazione (in particolare letrozolo, ma probabilmente anche anastrozolo ed exemestane) sono superiori al tamoxifen come trattamento endocrino di prima linea del carcinoma mammario avanzato con recettori estrogenaci positivi. Essi sono in grado di determinare una maggiore regressione tumorale ed un più prolungato periodo di controllo della malattia, imponendosi come uno dei principali avanzamenti terapeutici degli ultimi anni in ambito senologico. Gli inibitori dell'aromatasi di terza generazione si sono anche dimostrati superiori al megestrolo acetato nella terapia endocrina di seconda linea del carcinoma mammario avanzato, con una più bassa incidenza di effetti collaterali.
L'effetto anti-estrogenico degli inibitori dell'aromatasi giustifica, da un punto di vista concettuale, una loro azione inibitoria sullo sviluppo di neoformazioni tumorali mammarie. I risultati preliminari dello studio ATAC suggeriscono in effetti un possibile ruolo degli inibitori dell'aromatasi nel trattamento farmacologico preventivo del carcinoma della mammella. Come detto precedentemente, questo importante trial clinico ha evidenziato una minore incidenza di neoplasie mammarie controlaterali nelle donne in terapia adiuvante con anastrozolo rispetto a quelle in trattamento con tamoxifen (0,3% contro 1%), dopo un follow-up mediano di 33 mesi. Anche se l'efficacia preventiva degli inibitori dell'aromatasi sembra essere dunque superiore a quella del tamoxifen, ulteriori studi clinici sono in ogni caso necessari per definire il loro potenziale utilizzo nella chemioprevenzione del tumore mammario in donne ad alto rischio
L'impiego dell'aminoglutetimide, inibitore dell'aromatasi di prima generazione, è stato fortemente limitato dalla sua interferenza con i processi steroidosintetici a livello surrenalico.
Gli inibitori dell'aromatasi di ultima generazione presentano viceversa una specificità di azione quasi completa, con effetti pressoché nulli sui valori basali di cortisolo ed aldosterone.
L'anastrozolo, il letrozolo e l'exemestane hanno evidenziato un buon profilo di tollerabilità, con scarsa incidenza di effetti collaterali.
Vampate di calore, secchezza vaginale, dolori muscoloscheletrici e cefalea sono talora descritti, ma comunque con intensità lieve.
L'effetto collaterale principale legato all'utilizzo prolungato degli inibitori dell'aromatasi è rappresentato dall'osteoporosi (che viceversa il tamoxifen non determina, in quanto dotato di attività estrogenico-agonistica parziale a livello osseo).
Ciò determina una maggiore incidenza di fratture ossee nelle pazienti trattate con inibitori dell'aromatasi, rispetto a quelle curate con tamoxifen.
L'osteopenia indotta dagli inibitori dell'aromatasi può essere prevenuta con l'assunzione concomitante di bifosfonati.
Gli inibitori dell'aromatasi possono anche provocare un aumento del colesterolo totale ed HDL. Ulteriori studi sono però necessari per chiarire il significato clinico di tali modificazioni del quadro lipidico.
Gli inibitori dell'aromatasi hanno dimostrato una elevata efficacia nel trattamento (terapia neoadiuvante, terapia adiuvante, terapia di prima e seconda linea del carcinoma avanzato) delle neoplasie mammarie con recettori estrogenaci positivi, in donne in postmenopausa. La loro buona tollerabilità li rende farmaci discretamente maneggevoli ed adatti, almeno per quanto fino ad oggi noto, a trattamenti prolungati.
Questa review clinica è stata realizzata grazie al contributo di AstraZeneca
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