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R.V.
Iaffaioli, R. Formato Istituto Nazionale Tumori di Napoli Fondazione
Pascale La
valutazione dell’efficacia della terapia adiuvante nel carcinoma della
mammella agli stadi iniziali, è stata resa possibile da uno sforzo
collaborativo dell’Earlt Breast Cancer
Trialist’s Collaborative Group (EBCTCG) che ha eseguito una meta-analisi
di tutti gli studi randomizzati iniziati prima del 1990, molti dei quali
individualmente non avevano una potenza statistica sufficiente per
evidenziare modesta differenza tra il gruppo di controllo ed il gruppo
sperimentale. Questa meta-analisi ha concluso che le terapie adiuvanti, la
chemioterapia e l’ormonoterapia, conferiscono un vantaggio significativo in
termini di sopravvivenza in tutti i gruppi di età. Considerati
i risultati della meta-analisi e di vari altri studi, tutte le pazienti con
cancro della mammella devono essere considerate eleggibili per un trattamento
post-operatorio. La
Conferenza Internazionale di San Gallo (Svizzera) nel 20031 ha
definito le categorie di rischio (Tab. I) ed ha elencato le opzioni
terapeutiche (Tab. II). Tab
1 Definizione delle categorie di
rischio per le pazienti con carcinoma della mammella con linfonodi negativi (da St Gallen 2003) Categoria di rischio Malattia endocrino-responsiva Malattia non endocrino-responsiva Rischio minimale Espressione di ER e/o PgR e tutti i seguenti fattori: Non applicabile pT≤2 cm Grading 1 Età ≥ 35
anni Alto rischio Espressione di Er e PgR ed almeno 1 dei seguenti fattori: Assenza
di ER e PgR pT< 2 cm Grading 2, 3 Età < 35 anni Tab
2 Trattamento adiuvante sistemico
per pazienti con tumore della mammella operabile (da St Gallen 2003) Malattia endocrino-responsiva Malattia non endocrino-responsiva Gruppo di rischio Premenopausa Postmenopausa Premenopausa Postmenopausa Linfonodi negativi, rischio minimale Tamoxifene o niente Tamoxifene o Anastrozolo o niente Non applicabile Non applicabile Linfonodi positivi, alto rischio Analogo
GnRH (o ablazione ovarica) + Tamoxifene [± chemioterapia] o chemioterapia → Tamoxifene [± analogo GnRH (o ablazione ovarica)], o Tamoxifene, o GnRH
(o ablazione ovarica) Tamoxifene o chemioterapia → Tamoxifene Chemioterapia Chemioterapia Linfonodi positivi Chemioterapia
→ Tamoxifene [± analogo GnRH (o ablazione ovarica), o analogo
GnRH (o ablazione ovarica) +
Tamoxifene [± chemioterapia] Chemioterapia → Tamoxifene o Tamoxifene Chemioterapia Chemioterapia L’espressione
dei recettori ormonali (ER e PgR) sulle cellule di tumore primario è il solo
marker tumore-correlato con chiaro valore predittivo di risposta al
trattamento ormonale che ha una utilità inequivocabile riguardo alla terapia
adiuvante. Questo
ruolo cruciale dei recettori ormonali, enfatizza la necessità assoluta di
misurare ER e PgR e di riportare i risultati in maniera quantitativamente
standardizzata (% di cellule interessate) ed utilizzare procedure
qualitativamente valide in laboratori esperti. Il
valore limite di espressione di ER e PgR (con i metodi immuno-istochimici
attualmente disponibili) che dovrebbe essere utilizzato per distinguere tra
tumore endocrino responsivo e non endocrino responsivo è sconosciuto. Anche
un basso numero di cellule positive identifica una coorte di tumori che ha
una qualche sensibilità alla terapia endocrina. Inoltre, è chiaro che
l’assenza di cellule positive per entrambi i recettori conferisce lo stato di
non responsività alla terapia endocrina. L’utilità
predittiva dell’over-espressione di ErbB2, ed i markers di proliferazione
cellulare e l’interazione di questi fattori con l’espressione dei recettori
ormonali steroidei, necessita di conferma. I risultati riportati da Love et
al. 2 suggeriscono una discrepanza tra lo scenario clinico e
preclinico. Sebbene è Erb B2 sia confermato come un indicatore prognostico
indipendente di peggiore sopravvivenza globale, sorprendentemente sembra
predire una migliore risposta al Tamoxifene ed all’ ablazione ovarica nelle
pazienti in pre-menopausa, con cancro della mammella e con recettori ormonali
positivi. Invece, un recente studio condotto da Pohl et al. 3 ha
esaminato l’espressione di un regolatore del ciclo cellulare, p27Kip1,
in campioni istologici di donne in pre-menopausa, affette da carcinoma della
mammella agli stadi iniziali, con recettori ormonali positivi, che erano
randomizzate a ricevere o 6 cicli di chemioterapia con CMF o Tamoxifene per 5
anni + Goserelin per 3 anni. Questo studio ha osservato che una bassa
espressione di p27Kip1 è un fattore prognostico indipendente per
una peggiore sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza totale.
Inoltre, più interessante è risultata l’interazione tra l’espressione di p27Kip1
e i regimi terapeutici: le pazienti con alta espressione di p27Kip1
che sono state trattate con la combinazione di terapia endocrina, hanno avuto
una relativa riduzione del 48% nella percentuale di recidive ed una relativa
riduzione del 49% nella mortalità comparata con le pazienti che avevano
ricevuto CMF. Queste differenze si traducono in un assoluto miglioramento del
10 % nella sopravvivenza libera da recidive e in un miglioramento assoluto
del 4 % nella sopravvivenza totale a 5 anni. Al
contrario le pazienti con bassa espressione di p27Kip1 hanno avuto
risultati peggiori sia se trattate con terapia endocrina, sia con
chemioterapia. Queste differenze suggeriscono che la combinazione di terapia
endocrina può essere più attiva nelle pazienti con alta espressione di p27Kip1
e che l’aggiunta di terapie o altre strategie di trattamento devono essere
sviluppate nelle pazienti con bassa espressione di p27Kip1. L’utilità
prognostica di fattori come l’espressione dei fattori di invasione, u-PA e
PAI-1 (attivatore ed inibitore del plasminogeno) l’espressione della ciclina
E la presenza di cellule tumorali nel midollo osseo e nel sangue circolante è
ancora incerta. Comunque, la caratteristica più importante per la
determinazione della prognosi, rimane lo stato linfonodale. Per
le pazienti con linfonodi negativi e con espressione dei recettori per gli
estrogeni e per il progesterone, la terapia endocrina da sola (adattata allo
stato menopausale) o la chemioterapia in associazione con la terapia
endocrina, sono considerate entrambe opzioni di trattamento appropriate. Ciò
è stato confermato da due grossi studi condotti da Jakesz et al. 4
e da Jonat et al. 5 che hanno confrontato, in donne in
pre-menopausa con ca della mammella ormono-responsiva in stadio I-II:
Goserelin per 3 anni + Tamoxifene per 5 anni vs CMF per 6 cicli, e Goserelin
per 2 anni vs CMF per 6 cicli, rispettivamente. Entrambi gli studi hanno
suggerito che la terapia endocrina offre una efficace e ben tollerata
alternativa al CMF. Un
altro studio dell’International Breast Cancer Study Group (I.B.C.S.G.) 6
condotto in donne in post-menopausa con carcinoma della mammella con
linfonodi negativi, ha concluso che queste ultime beneficiano sostanzialmente
della chemioterapia adiuvante se il loro tumore è ER negativo; al contrario,
se il loro tumore è ER positivo, esse non ottengono alcun beneficio dal
trattamento combinato paragonato al solo Tamoxifene. Questi
studi hanno chiarito che il Tamoxifene da solo può essere una terapia
adiuvante adeguata sia per le donne in post-menopausa che in
pre-menopausa con malattia
endocrino-responsiva e con linfonodi negativi. Ma nessuno studio menzionato
ha valutato l’over-espressione di HerbB2 e tutti gli studi hanno utilizzato
la chemioterapia con CMF come braccio di controllo. La definizione della
soglia alla quale il trattamento di associazione chemio-ormonoterapia è
preferito può coinvolgere i livelli di espressione ormonali e la presenza di
fattori come l’over-espressione di HerbB2 (per alcuni anche il grading o l’alta percentuale di
proliferazione), che può ridurre la fiducia nell’efficacia della terapia
endocrina da sola. Per
i diversi effetti collaterali associati con la terapia con Tamoxifene, come
il carcinoma dell’endometrio ed i disordini trombo-embolici, negli ultimi
anni si stano valutando gli inibitori dell’aromatasi anche nella terapia
adiuvante. L’ATAC7, un recente trial clinico randomizzato, ha
mostrato che l’inibitore dell’aromatasi, anastrozolo, è superiore al
Tamoxifene come terapia adiuvante per le donne in post-menopausa e ciò è più
evidente nella popolazione di pazienti con recettori ormonali positivi.
Inoltre, l’anastrozolo ha mostrato numerosi notevoli vantaggi in termini di
tollerabilità rispetto al Tamoxifene. In
accordo con l’American Society of
Clinical Oncology Technology Assessment Report che raccomanda l’uso
dell’anastrozolo solo in pazienti in post-menopausa, in cui il Tamoxifene è
controindicato o non tollerato, la Conferenza Internazionale di San Gallo ha
adottato questa indicazione. Un
recente studio a doppio cieco placebo-controllato condotto da Goss et al.
8 per testare l’efficacia di 5 anni di terapia con Letrozole in donne
in post-menopausa con carcinoma della mammella che hanno completato la
terapia adiuvante con Tamoxifene per 5 anni, ha mostrato che la terapia con
Letrozolo migliora significativamente la sopravvivenza libera da malattia. Infine,
il trial randomizzato condotto da Coombes9 ha mostrato che la
terapia con Exemestane dopo due o tre anni di trattamento con Tamoxifene
migliora significativamente la sopravvivenza libera da malattia rispetto alla
terapia standard con 5 anni di Tamoxifene. A
commento di questi ultimi studi sugli inibitori dell’aromatasi nella terapia
adiuvante, la Piccart10 conclude che è ragionevole candidare ad
una terapia con inibitori dell’aromatasi le donne il cui rischio di recidiva
è alto, mentre è meglio trattare con Tamoxifene le donne con basso rischio di
recidiva. L’aumentato
rischio d recidiva e di morte associato alle metastasi nei linfonodi
ascellari omolaterali, in passato ha significativamente influenzato la scelta
del trattamento. Più cicli di chemioterapia citotossica sono stati usati per
tentare una più forte azione antitumorale. Anche
nella malattia endocrino-responsiva, l’alto rischio di recidiva presente
nelle pazienti con linfonodi positivi, in generale è considerato come
indicatore per l’inclusione di chemioterapia citotossica nel regime di
trattamento. La Conferenza Internazionale di San Gallo1 ha
riconosciuto due livelli generali di regimi di terapia citotossica. I
regimi di chemioterapia possono essere raggruppati in quelli di efficacia
standard e in un piccolo gruppo di regimi e schedule la cui efficacia si è
mostrata superiore ai livelli generali anche se usualmente al prezzo di
tossicità addizionale e maggiori
costi. Così quattro cicli di AC si sono mostrati essere equivalenti a 6 cicli
del CMF classico. Dall’altro lato il CEF canadese, il regime CAF ed anche il
FEC hanno mostrato risultati superiori. Come per i diversi tipi e schedule di
CMF è improbabile che tutti i regimi contenenti antracicline offrano benefici
simili. Due
grandi trial11,12 hanno esaminato 4 cicli di Paclitaxel dopo 4
cicli di AC, ma l’interpretazione di questi risultati ha generato delle
difficoltà per la confusione sulla durata, i recettori e la somministrazione
concomitante di Tamoxifene. In un recente trial del BCIRG13 il TAC
si è mostrato superiore al FAC. Più di 20.000 donne sono state incluse in un
trial clinico randomizzato che ha investigato il ruolo dei taxani con effetti
positivi. Un
altro concetto recentemente esaminato in un trial clinico randomizzato è
quello della dose-density. Le
pazienti che hanno ricevuto le stesse dosi totali di chemioterapia con un
intervallo di due settimane anziché tre settimane, hanno mostrato una
superiore sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza totale. I trial
che hanno esaminato direttamente il ruolo della durata di un singolo regime
chemioterapico includono lo studio francese del FEC per 6 cicli vs 3 cicli;
il trattamento più lungo appare essere più efficace, ma è incerto se
l’estensione del trattamento può essere influenzato dagli effetti endocrini
nella popolazione in pre-menopausa. Sebbene differenti trial abbiano usato il
Tamoxifene in concomitanza alla chemioterapia o sequenziale, finora non
esistevano dati randomizzati che confermassero la giusta modalità di
somministrazione. Ma recentemente l’Intergroup Trial 010014 ha dimostrato
elegantemente la superiorità della somministrazione sequenziale su quella
concomitante per le donne in post-menopausa con linfonodi positivi e con
malattia endocrino-responsiva. Attualmente non esiste alcuna informazione
riguardo l’uso sequenziale o concomitante degli inibitori dell’aromatasi e
della chemioterapia. |
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