Esiste un ruolo per la PET?

D. Salvo

 

La PET (Positron Emission Tomography) con FDG (Fluorodeossiglucosio), sebbene introdotta nella diagnostica della patologia neoplastica mammaria fin dall’esordio di questa metodica, non ha avuto fino a pochissimo tempo fa una larga diffusione per due motivi precisi:

1)       il Medicare non ha ammesso alcun rimborso alle applicazioni della PET in corso di neoplasia mammaria fino al 2003. Questo  dato ne ha profondamente limitato l’impiego e solo pochi lavori sperimentali sono stati pubblicati, nonostante il carcinoma della  mammella sia una delle patologie neoplastiche più frequenti; l’imponente review pubblicata da Gambhir (1) nel 2001 raccoglie tutte le casistiche pubblicate dal 1993 fino al giugno 2000 e conta circa 2.500 casi peraltro molto disomogenei per casistica, parametri della neoplasia, macchine impiegate e finalità diagnostiche.

2)       Nella pratica clinica l’esperienza anche se modesta ha evidenziato immediatamente i limiti della metodica in alcune fasi della malattia riservandone l’impiego solo in precise condizioni che si sono gradualmente definite.

 

DIAGNOSI

 

Le tecniche oggi a disposizione per raggiungere una diagnosi di certezza in presenza di neoformazione mammaria sono molteplici  (mammografia, ecografia, agoaspirato ecoguidato, mammotome) e sono indiscutibilmente adeguate, consentendo una corretta definizione della natura della lesione.

Solo in alcuni casi possono persistere dei dubbi interpretativi che meritano il passaggio ad un’indagine di secondo livello come PET o Risonanza Magnetica (RM).

Heinisch (2) ha confrontato i risultati tra queste due tecniche, limitandone l’impiego nel caso di lesioni di dimensioni superiori a 1 centimetro, con difficoltà interpretative alla mammografia, biopsia dubbia (3) per mammelle dense, esiti chirurgici o radioterapici, presenza di protesi o nel caso di malattia multifocale: i risultati della PET in tali condizioni sono deludenti, raggiungendo una sensibilità del 68%, contro il 92% della RM. Alle stesse conclusioni pervengono i lavori di Altri Autori (4, 5) che individuano  nelle piccole dimensioni delle lesioni  il limite principale della metodica.

I dati segnalati da Gambhir, molto più incoraggianti, risentono con tutta probabilità della mancanza di  riferimenti sulle dimensioni delle lesioni, forse non proprio trascurabili.

Senza dubbio però il basso valore predittivo negativo della PET, connesso ad un costo molto elevato, ne impedisce l’uso quale indagine di screening, anche se in associazione con la determinazione di vari markers (6).

 

STAGING

 

La già citata metanalisi di Gambhir  offre, nella valutazione dello staging, dati incoraggianti (sensibilità = 91% e specificità = 88%); anche in tal caso probabilmente i dati risentono della disomogeneità di raccolta ed appaiono datati.

Tutti gli autori che recentemente hanno pubblicato sull’argomento sottolineano la scarsa sensibilità della PET nel rilevare le micro-metastasi sia linfonodali che sistemiche (sotto stadiazione di N e M).

Nella situazione attuale in cui le campagne di screening individuano lesioni neoplastiche precoci, spesso di dimensioni < 1 cm, la stadiazione  del carcinoma della mammella richiede l’impiego di tecniche sensibili e specifiche, indirizzate principalmente alla definizione del N, essendo le metastasi a distanza eventi piuttosto rari.

L’introduzione della tecnica di identificazione del linfonodo sentinella, in questo momento diagnostico, ha comportato importanti modifiche delle tecniche operatorie,  individuando correttamente le catene linfatiche che drenano l’area neoplastica (linfonodi ascellari, ma anche interpettorali, sovraclaveari o le catene mammarie interne), evitando indiscriminate linfoadenectomie che rimangono limitate ai soli casi di reale interessamento secondario (7).

La PET può fornire qualche indicazione aggiuntiva in casi particolari (8), ma non può sostituire la tecnica del linfonodo sentinella (9, 10) non appare peraltro giustificata una chirurgia ascellare selettiva su esclusiva indicazione PET (11), data la bassa sensibilità segnalata (fino al 43% secondo Guller).

In fase di staging pertanto l’uso della PET è giustificato solo nelle forme avanzate per definire la reale funzione della malattia, sia in relazione al N che al M: in questa applicazione è indiscutibile il valore aggiuntivo per impostare un corretto piano terapeutico.

 

RESTAGING, RECIDIVE E METASTASI A DISTANZA

 

Come in fase diagnostica, anche in fase di restaging dopo terapia neodiuvante la PET non appare adeguata a rilevare correttamente residui millimetrici di malattia (12, 13).

Più importante invece il ruolo che assume nelle recidive locali o mediastiniche: il confronto con TAC o RM (14) sottolinea il valore dell’imaging funzionale della PET nell’individuare la ripresa di malattia: Gallowitsch (15) segnala per la PET una sensibilità = 97% e ed una specificità = 82% della PET a fronte  di 84 e 60% dell’imaging convenzionale; la superiorità della PET si conferma anche nella rilevazione delle localizzazioni linfonodali loco-regionali (16) ed a distanza (17); per le lesioni ossee (18) la PET  compete con la scintigrafia ossea, più sensibile la prima nelle lesioni blastiche, la seconda nelle litiche.

La PET sarebbe infine più sensibile dei markers oncologici nel rilevare la ripresa di malattia (19).

 

Valutazione dell’efficacia della terapia

 

Recentemente la PET con FDG è  stata utilizzata nel controllo dell’efficacia della terapia in corso di varie patologie oncologiche (linfomi, neoplasia polmonari, del colon retto e della mammella), perché  è l’unica forma d’imaging diagnostico che permette di osservare in vivo modificazioni biologiche significative di una risposta cellulare al trattamento sia chemio che radioterapico (20).

Studi PET sono stati utilizzati per misurare la risposta alla terapia di metastasi ossee (21).

 

PROGNOSI

 

La capacità della  PET di monitorare i comportamenti metabolici di focolai neoplastici e di definirne l’intensità è stata sfruttata per esprimere un giudizio sull’aggressività cellulare: il carcinoma duttale ha spesso un rapporto target/background (T/B) elevato (in media nel pre-operatorio T/B = 17.3), mentre è più basso (T/B = 6.5) nel carcinoma lobulare  (21).

Non è stata però trovata alcuna correlazione con altri markers di significato prognostico (P 53, stato dei recettori dai recettori estroprogestinici, c–erb 2,  misura e grading del tumore).

Una captazione elevata in sede di neoplasia, in presenza di un flusso ematico ridotto, è presumibilmente un fattore prognostico negativo perché rileverebbe l’esistenza di una zona ipossica ad elevata resistenza alla terapia  (23).

 

NUOVI TRACCIANTI

 

L’introduzione di nuovi radiofarmaci, non più marcatori del metabolismo glucidico, ma indicatori della sintesi proteica cellulare come 11C-metionina, 18F-timidina  o tiroxina, potrebbe risolvere alcuni dei problemi connessi all’impiego del 18F–FDG, come la difficoltà a valutare le lesioni cerebrali data l’elevata attività di fondo presente nel cervello, o il monitoraggio precoce dell’effetto della terapia, senza alcuna interferenza determinata dai processi flogistici post chemio- o radioterapici.

Il 18F–FES (16a–17b–fluoro-estradiolo) potrebbe invece segnalare con ottima sensibilità la presenza di recettori ormonali nella cellula neoplastica, indirizzando una corretta terapia anti-ormonale.

 

PET E RADIOTERAPIA

 

Recenti segnalazioni hanno rilevato l’importanza della PET nel definire correttamente il volume bersaglio del piano di trattamento radioterapico secondo parametri anatomo–funzionali che scaturiscono dalla valutazione sincrona delle immagini anatomiche (TAC o RM) e funzionali (PET).

Questo favorirebbe l’ottimizzazione del trattamento radioterapico, aumentando le dosi di radiazione sulla lesione neoplastica vitale e riducendo la quota erogata agli organi sensibili adiacenti: la precisione che le nuove tecniche radioterapiche (PAM, IMRT ecc) consentono di realizzare, trova il miglior supporto nella possibilità di fusione delle immagini.

 

Appropriatezza della PET

 

La prima metanalisi di Gambhir e i successivi approcci di tipo EBM (Evidence Based Medicine) del CEVEAS (2003) (24) e dell’ICES (2004) (25) stanno gradualmente aggiungendo significato clinico e statistico alle varie applicazioni della PET con FDG nella neoplasia mammaria, ampliando le indicazioni, ma soprattutto stressando il valore di quelle più appropriate.

 

CONCLUSIONI

 

La PET è una moda od una vera innovazione diagnostica?

E’ ragionevole pensare che questa complessa, sofistica e costosa tecnica di imaging molecolare, attraverso un utilizzo accorto e ragionato, possa portare ad un miglioramento del management dei pazienti indirizzando correttamente alla terapia più appropriata, con un rapporto cost/effectiveness che, nel rispetto delle indicazioni EBM, appare già positivo.

 

 

Bibliografia

 

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3.       Walter C, Scheidhauer K, Scharl A., Goering U.J, Theissen P, Kugel H, Krahe T, Pietrzyk U:  Clinical and diagnostic value of preoperative MR mammography and FDG-PET in suspicious breast lesions. Eur Radiol 2003 Jul;13(7):1651-2

           

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