Intervista a Gianni Bonadonna

 Attualit� e prospettive nella chemio-endocrinoterapia del carcinoma della mammella

 

 

Gianni Bonadonna rappresenta, a livello internazionale, una figura storica nell’ambito della terapia medica oncologica.

I suoi studi clinici, condotti presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, hanno consentito in particolare enormi avanzamenti nel trattamento delle neoplasie mammarie e dei linfomi.

Nel 1972 Bonadonna disegn� una nuova combinazione di farmaci per il morbo di Hodgkin, denominata ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina), che fu in grado di ottenere risultati terapeutici superiori a quelli ottenuti con la classica associazione MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisone).

Nel 1973 realizz� il primo trial clinico randomizzato per valutare l’efficacia della combinazione chemioterapica CMF (ciclofosfamide, methotrexate e fluorouracile), quale terapia adiuvante nei carcinomi mammari ad alto rischio di recidiva, dimostrando come il CMF fosse in grado di ridurre in modo significativo il rischio di ripresa di malattia e di decesso.

 

 

  1. Quale � stata l’evoluzione nella terapia adiuvante (cio� postoperatoria) del carcinoma mammario?

 

Gli studi iniziati 30 anni fa confermano che, nelle pazienti con carcinoma mammario operabile a rischio di ripresa di malattia, gli effetti terapeutici perdurano nel tempo e che le possibili sequele di questi trattamenti sono minime. Anche l’analisi congiunta di tutti gli studi condotti, nota come meta-analisi di Oxford, permette di concludere che alcuni mesi di chemioterapia e/o alcuni anni di trattamento con tamoxifen sono in grado di migliorare la prognosi di malattia in molte pazienti.

La ricerca clinica continua nel tentativo di migliorare ulteriormente questi risultati ed � quindi importante che le pazienti partecipino a questi studi.

Definire quale sia lo stato dell’arte e quali trattamenti raccomandare nella pratica clinica convenzionale non � semplice. Si sostiene oggi che una chemioterapia debba necessariamente contenere le antracicline, cio� l’adriamicina e l’epirubicina. Ma non tutti gli schemi somministrati hanno ottenuto un reale miglioramento nei confronti dello schema CMF (ciclofosfamide, methotrexate e fluorouracile) che rimane lo schema pi� noto e pi� studiato. Dagli studi condotti presso l’Istituto Tumori di Milano � per� confermato a 20 anni il beneficio ottenuto nelle pazienti ad alto rischio con un trattamento sequenziale composto da 4 cicli di adriamicina seguiti da 4 cicli di CMF. Studi recentemente pubblicati hanno dimostrato che l’introduzione dei taxani negli schemi di chemioterapia adiuvante � in grado di ottenere ulteriori miglioramenti. Tuttavia occorre un periodo di osservazione prolungato per confermare questi risultati terapeutici e per valutare il reale rapporto costo-beneficio.

L’endocrinoterapia con tamoxifen, da solo o associato a chemioterapia, somministrato per circa 5 anni pu� essere considerata trattamento convenzionale nei tumori con recettori ormonali positivi. Come riportato anche nella meta-analisi, l’associazione delle due modalit� terapeutiche, tamoxifen e chemioterapia,  � in grado di migliorare i risultati terapeutici rispetto ad un’unica modalit� di trattamento. Il trattamento con solo tamoxifen pu� essere riservato a pazienti definite a basso rischio di ricaduta.  Sono stati studiati anche altri composti ormonali, ad esempio goserelin (da solo o in associazione a tamoxifen) nelle pazienti in premenopausa e, per le pazienti in postmenopausa, gli inibitori dell’aromatasi quali anastrozolo da solo e letrozolo dopo 2-3 anni di trattamento con tamoxifen. Anche per questi studi sono per� necessari ulteriori anni di follow-up per valutarne adeguatamente vantaggi e svantaggi.

Quali pazienti trattare e quale terapia somministrare nella pratica clinica? Come gi� detto, la risposta non � semplice. Occorre anzitutto valutare quale sia, per ogni singola pazienti, il rischio di sviluppare metastasi. Se il rischio � elevato (ad esempio alto numero di linfonodi ascellari interessati dalla malattia, presenza di alti indici di proliferazione tumorale, altri indicatori altamente sfavorevoli) � sicuramente indicato un trattamento chemioterapico contenente antracicline ed eventualmente taxani, a cui associare o far seguire un’endocrinoterapia in presenza di positivit� dei recettori ormonali. Se il rischio � intermedio, si pu� somministrare una chemioterapia con antracicline, se non ci sono malattie concomitanti che ne precludano l’impiego, sempre associata o seguita da endocrinoterapia in presenza di positivit� dei recettori ormonali. E’ opportuno ricordare che per ottenere reali  e duraturi risultati terapeutici occorre somministrare la chemioterapia a dosaggi ottimali.

Se e come trattare pazienti definite a ‘basso rischio’ di ripresa di malattia rappresenta ancora oggi un aspetto controverso. Infatti, quello che per il clinico pu� essere ‘basso rischio’, secondo i punteggi prognostici raccomandati da comitati di esperti, pu� non esserlo per la paziente. Una donna giovane, con una lunga aspettativa di vita, pu� considerare alto un rischio di ripresa di malattia pari al 5% a cinque anni e quindi richieder� che le venga somministrato un trattamento adiuvante adeguato alla sua situazione clinica. Una donna di 80 anni, anche in buone condizioni fisiche ma con qualche malattia concomitante, potr� ritenere non necessario un trattamento adiuvante, considerando anche che tutti i trattamenti hanno effetti collaterali acuti anche se minimi, ma occorrer� che la pazienti sia sottoposta ad adeguati controlli clinici e radiologici.

Il colloquio tra medico e paziente, franco e informativo dei relativi vantaggi e svantaggi, sia per il trattamento convenzionale che per gli studi clinici, � l’atto fondamentale per ogni oncologo che si deve assumere la responsabilit� della cura della paziente, pi� che della malattia.

 

  1. Quando � consigliabile una terapia preoperatoria?

 

La terapia primaria (neoadiuvante o preoperatoria) nel carcinoma mammario operabile data dalla fine degli anni 1980 e la modalit� pi� studiata � la chemioterapia. Gli studi con pi� lungo follow-up hanno consentito di osservare che 4 cicli di chemioterapia preoperatoria (pi� frequentemente con antracicline) ottengono risultati terapeutici a lungo termine simili a quelli documentati con la classica chemioterapia adiuvante (cio� postoperatoria) in pazienti con caratteristiche omogenee. Ma la chemioterapia primaria comporta un vantaggio: le dimensioni del tumore si riducono al punto che � possibile procedere a interventi chirurgici conservativi in un’elevata percentuale di pazienti che altrimenti, al momento della diagnosi, avrebbero dovuto essere sottoposte a mastectomia. Un altro dato importante: in una quota se pur minima (3-11%) di pazienti la chemioterapia primaria � in grado di ottenere la scomparsa completa, verificata all’esame anatomopatologico, di tutte le cellule maligne (remissione patologica completa). Inoltre, in questo stesso gruppo di donne vi � una drastica riduzione del rischio di sviluppare metastasi, almeno nei primi dieci anni successivi alla diagnosi.

Oggi sono in corso di valutazione studi di chemioterapia primaria sequenziale con 4 cicli di regimi contenenti antracicline seguiti da 4 cicli di regimi con farmaci non cross-resistenti. I risultati iniziali di questi studi hanno permesso di documentare una pi� elevata percentuale di remissioni patologiche complete (mediamente intorno al 25%) e fanno sperare di poter osservare miglioramenti anche nei risultati a lungo termine.

In attesa per� della conferma di questi risultati, al di fuori di studi clinici controllati una chemioterapia primaria con regimi consolidati pu� essere indicata solo in quelle pazienti in cui le dimensioni del tumore primitivo alla diagnosi iniziale non consentono subito una chirurgia conservativa. Occorre per� valutare correttamente se la sede della neoplasia, la eventuale presenza di multifocalit� o microcalcificazioni, il rapporto dimensione del tumore/dimensione della mammella consentiranno successivamente, in caso di risposta del tumore, di eseguire un vero intervento conservativo.

La chemioterapia primaria � sicuramente indicata nelle pazienti che presentano, fortunatamente con sempre minor frequenza, un carcinoma mammario in fase localmente avanzata. In queste pazienti il rischio di sviluppare a breve tempo metastasi a distanza � elevato e lo scopo della chemioterapia primaria � proprio quello di diminuire questo rischio. Il trattamento locoregionale (mastectomia o chirurgia conservativa e/o radioterapia) verr� poi instaurato individualmente in base alle caratteristiche iniziali della neoplasia e alla risposta clinica ottenuta con chemioterapia primaria.

 

  1. Quali sono i trattamenti raccomandati nella malattia metastatica?

 

Il trattamento del carcinoma mammario metastatico deve seguire criteri generali di impostazione (chemioterapia vs endocrinoterapia) basati su variabili biologiche (stato dei recettori ormonali), cliniche (sedi di malattia, responsivit� o meno a pregressa ormonoterapia, condizioni delle pazienti) e su specifiche situazioni (concomitanza di radioterapia estesa, ridotta riserva midollare, patologie associate).

In linea di massima, l’endocrinoterapia non costituisce il migliore trattamento in pazienti, seppure con recettori ormonali positivi, che presentino malattia rapidamente evolutiva e con localizzazioni viscerali estese. E’ praticamente inefficace se i recettori ormonali sono negativi.

Negli ultimi anni le indicazioni “storiche” si stanno modificando: non � pi� attuale la rigida dicotomia per cui l’endocrinoterapia di prima linea in premenopausa � rappresentata esclusivamente dall’ovariectomia e in postmenopausa dal tamoxifen, mentre questo ultimo farmaco non rappresenta pi� sicuramente l’opzione migliore nelle pazienti anziane. Le probabilit� di risposta e di durata della risposta alla terapia endocrina sono maggiori per localizzazioni a livello delle parti molli e quindi dell’osso, mentre alle lesioni viscerali sono associati i risultati inferiori. Studi clinici randomizzati non hanno dimostrato un vantaggio rispetto al tamoxifen per l’uso di progestinici o dell’aminoglutetimide, mentre studi pi� recenti, limitatamente alle donne in postmenopausa, hanno segnalato la possibile superiorit� degli inibitori dell’aromatasi anastrozolo, letrozolo ed esamestane.

Il trattamento chemioterapico nella malattia metastatica ha finalit� essenzialmente palliativa, ottenendo, con la regressione della neoplasia, un buon controllo dei sintomi, ma un impatto limitato sulla sopravvivenza a 5 anni. La scelta del trattamento chemioterapico � elettiva nelle pazienti con malattia a rapida evoluzione, in presenza di localizzazioni viscerali, con negativit� dello stato recettoriale o, in caso si positivit� dei recettori ormonali, con malattia non pi� responsiva al trattamento ormonale. Per la prima linea di trattamento, i regimi di associazione di pi� farmaci si sono dimostrati pi� attivi, specie quelli contenenti le antracicline e pi� recentemente e i taxani, e la scelta si deve basare anche sugli eventuali trattamenti chemioterapici somministrati in fase adiuvante. Una monochemioterapia trova indicazione in condizioni cliniche particolari (ad esempio paziente in et� avanzata, con scarsa riserva midollare, in condizioni generali critiche) o quale trattamento di seconda linea alla progressione ulteriore di malattia. La terapia farmacologica, anche nella fase metastatica, va attuata a dosi adeguate, ma, in relazione a condizioni cliniche a volte compromesse e alla finalit� palliativa del trattamento, va posta attenzione ad evitare gravi tossicit� che possano ulteriormente peggiorare la qualit� di vita.

 

  1. La chemioterapia ad alte dosi ha un ruolo nel trattamento del carcinoma mammario?

 

Non vi � attualmente un ruolo definito per la chemioterapia ad alte dosi. Le osservazioni iniziali avevano fatto sperare che pazienti con carcinoma mammario operabile ed elevato (> 9) numero di linfonodi ascellari positivi potessero trarre migliori vantaggi da questo trattamento. Gli studi randomizzati condotti successivamente non hanno sino ad oggi confermato questo vantaggio, con l’eccezione di alcuni sottogruppi di pazienti che dovranno per� essere attentamente valutati.

Nel carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, ma limitatamente ad alcune sedi di malattia, sono in corso alcuni studi randomizzati i cui risultati non sono ancora interamente disponibili.

 

  1. Sar� possibile in futuro individualizzare il trattamento chemioterapico e prevedere con precisione la risposta allo stesso?

 

Individualizzare il trattamento chemioterapico (ed anche ormonale) e prevederne l’efficacia � l’obiettivo al quale tendono tutti gli oncologi. Infatti, quando parliamo di benefici terapeutici ottenuti con determinati farmaci o associazione di farmaci, parliamo in realt� di risultati ‘medi’, osservati in una popolazione di pazienti in cui alcune hanno ottenuto vantaggi ed altre apparentemente no. Ma non siamo in grado di individuare le singole pazienti.

Oggi la ricerca molecolare permette di analizzare quello che viene chiamato profilo genetico e alcuni studi iniziali, che dovranno essere ulteriormente confermati, hanno riportato dati interessati a livello prognostico, al di l� dei fattori convenzionalmente adottati.

Ma questi profili genetici consentirebbero una migliore classificazione della prognosi di malattia, senza che sia attualmente possibile definire quale trattamento somministrare alla paziente. Per quanto riguarda invece la predittivit� di risposta, e quindi l’indicazione a somministrare un certo tipo di farmaco o una certa associazione di farmaci, gli studi sono ancora in fase iniziale e probabilmente coinvolgeranno non solo i geni. Saranno quindi necessari ulteriori anni di ricerca e la strada da percorrere non � prevedibilmente semplice. Ma altrettanto non era semplice 30 anni fa attuare le terapie adiuvanti che hanno indubbiamente contribuito nel diminuire la mortalit� per carcinoma mammario in Europa e negli Stati Uniti.

 

Maggio 2004