RM e stadiazione preoperatoria dei carcinomi della mammella

 

Stadiazione preoperatoria del carcinoma mammario mediante RM: alcune note critiche

 

Stefano Ciatto

Centro per lo Studio e la Prevenzione Oncologica, Firenze

s.ciatto@cspo.it

 

L’articolo di Sardanelli e Colleghi apparso recentemente su AJR e ripreso da www.senology.it riapre un contenzioso non chiarito. La RM deve far parte obbligatoriamente della stadiazione preoperatoria dei carcinomi mammari eleggibili (ormai quasi tutti) per una terapia conservativa ?

 

La RM, che molti studi (anche se pochi controllati) dimostrano avere una sensibilità maggiore della mammografia, non ha al momento indicazione nella diagnosi differenziale delle alterazioni focali identificate alla clinica, ecografia o mammografia: nei casi dubbi la citologia e, se necessario, la core biopsy consentono una accuratezza superiore al 99% a costi decisamente inferiori alla RM. La RM quindi può trovare al momento indicazione solo nella diagnosi delle neoplasie occulte alla clinica e all’imaging convenzionale: l’impiego della RM può essere proposto nello screening, anche se i costi ne limitano l’uso a casistiche molto selezionate e nelle quali si ricerca la massima sensibilità (ad es. soggetti a rischio eredofamiliare) o nella stadiazione preoperatoria dei casi eleggibili alla terapia conservativa.

 

Il problema della opportunità di studiare preoperatoriamente con RM va affrontato, come tutti i problemi in medicina, con l’ottica prioritaria di “cosa è meglio per il paziente”. E’ un’ottica spesso dimenticata a favore di “cosa è meglio per il medico” o “cosa è meglio per l’erario pubblico”. Dati i costi della RM il secondo problema proprio non si pone ma il primo certamente si.

 

Vediamo di ragionare con ordine

  1. il problema della stadiazione mediante RM si pone solo nei casi eleggibili alla terapia conservativa, per identificare casi che, per estensione o multifocalità della malattia, eleggibili non siano
  2. il fine unico della terapia conservativa è psicologico, perché limita la mutilazione rispetto alla mastectomia, consentendo gli stessi risultati della mastectomia: è ormai ampiamente dimostrato che la recidiva di QUART è sempre radicalizzata dalla mastectomia differita
  3. il tasso di recidive dopo QUART, eseguita secondo i protocolli più prudenziali, non raggiunge l’1% l’anno, con un rischio cumulativo attorno al 15-20%.
  4. lo studio istopatologico del tumore residuo a distanza (specie in altro quadrante) dopo biopsia escissionale (Tabella 1) dimostra un tasso troppo elevato rispetto al tasso di ricadute in altro quadrante dopo terapia conservativa, a conferma che molte di queste lesioni multifocali-multicentriche non sono evolutive, o di per sé, o perché sono curate dalla radioterapia.

 

Tabella 1 – studi istopatologici di multifocalità/centricità

 

Autore

Pazienti

Pazienti con tumore residuo (%)

 (n°)

 Margini

T1

T1+T2

 Holland 

 282

 ≤ 2cm

    3 cm

    4 cm

  42

  17

  10

43

18

11

 Gump 

 657

 ≤ 2cm

  18

27

 Rosen

 573

 altro quadrante

  22

26

 Lagios

 85

 altro quadrante

   -

21

 Lesser

 687

 altro quadrante

   -

27

 Cahill

 107

 altro quadrante

   -

20

 Fisher

 904

 altro quadrante

   -

13

 Morgenstern

 500

 altro quadrante

   -

31

 

  1. il fatto che le recidive dopo sola terapia chirurgica conservativa, non seguite da RT, siano decisamente più frequenti (mediamente il 3%) fa pensare che tale mancata evolutività sia in molti casi da attribuire alla RT piuttosto che intrinseca (vedi Tabella 2).

 

Tabella 2 – terapia conservativa solo chirurgica e tasso di recidive mammarie

 

Autori

casi

T

(cm)

Tipo intervento

Tasso recidive (%)

Follow-up (anni)

Tasso % /anno

Greening

  81

<2

Q

15

5

3

Kantorowitz

  99

2 (medio)

T/AE/Q

26

3,2

8

Moffat

  51

   <2,5

AE

10

6

1

Lash

130

<4

Q

12

4,8-10,7

1-3

Clark

374

<5

AE

29

10

3

Lagios

  25

<5

AE

20

0,5-4

2-5

Freeman

  47

<5

T

26

1,5-9,5

2-17

Montgomery

  31

<5

AE

33

5

6

Tagart

  44

<5

AE

54

9-13

4-6

 

  1. la maggioranza del 15-20% di recidive mammarie osservate dopo QUART è situata “in cicatrice”, ascrivibile quindi a persistenze locali, più che a neoplasie multicentriche ad insorgenza indipendente. Qualsiasi procedura di stadiazione che identifichi un tasso di estensione/multifocalità >20%, specie se in altro quadrante, incorre nel rischio di sovradiagnosi e sovratrattamento di neoplasie che o non sono evolutive di per sé o lo diventano a seguito della radioterapia.
  2. l’evento “recidiva”, oltre a costringere quasi sempre alla mastectomia differita, si associa, oltre al fallimento del progetto finalizzato a limitare la mutilazione, ad un effetto psicologico negativo, legato al sentirsi “in ricaduta”: L’ideale sarebbe poter selezionare le pazienti meglio di quello che si fa attualmente, identificando la maggioranza dei soggetti che manifesteranno una recidiva e avviandoli subito alla mastectomia. Di contro, se tale selezione fosse gravata (e quale metodica diagnostica non lo è) da falsi positivi, la mastectomia verrebbe inutilmente proposta a soggetti che non sarebbero recidivati.
  3. il vantaggio principale della RM è che sembra avere una sensibilità maggiore della clinica e della ecografia/mammografia, identificando lesioni che comportano controindicazione alla conservativa. La valutazione della letteratura è difficile perché

-          non è sempre chiara la tipologia della casistica studiata. Idealmente la casistica dovrebbe essere costituita da soggetti candidati alla conservativa, ma spesso sono inclusi (o sono esclusivi, come nel caso dello studio di Sardanelli e Coll.) casi candidati alla mastectomia, quindi in stadio più avanzato e con rischio associato di multicentricità/focalità assai maggiore. E’ concettualmente errato definire la convenienza di una metodologia su una casistica diversa da quella in cui si propone di impiegare la metodologia in oggetto.

-          non sono sempre chiari i criteri di selezione che potrebbero costituire un bias a favore della multicentricità: ad es. nello studio di Sardanelli e Coll. ben 9/99 (9%) dei casi sono bilaterali, contro l’1% della pratica corrente, e le neoplasie bilaterali più facilemente si associano a multifocalità. In effetti lo studio di Sardanelli e Coll. riporta una frequenza di multifocalità del 29% e di multicentricità del 18% per un complessivo 47% di multicentricità-focalità, decisamente tra i più alti, se non il più alto, riportato.

-          non sono univoci i criteri per definire la multifocalità o multicentricità

-          non è sempre valutata la frequenza con cui la RM ha modificato l’iter rispetto alla conservativa programmata

 

 in questa survey (Tabella 3) sono state raggruppate le multifocalità e multicentricità (media = 24%) ed è stata assunta come sufficiente a modificare l’iter terapeutico una multifocalità evidente solo alla RM (media = 7% dei casi, non necessariamente solo candidati alla conservativa)

 

Tabella 3 – frequenza di multifocalità/centricità e impatto sulla scelta terapeutica

 

Autore

Casi

(operabili)

Multifocali/centrici (%)

Frazione (%) di casi

in cui viene modificato

il trattamento

Rankin, 2000

153

40 (25)

24 (15)

Orel, 1995

57

22(34)

13 (20)

Kramer, 1998

46

9 (20)

-

Orel, 1997

47

14 (29)

4 (8)

Hlawatsch, 2002

104

27 (26)

5 (5)

Malur, 2001

223

51 (22)

3 (1)

Fischer, 1999

405

92 (22)

24 (6)

Totale

1225

295

73 (7)

Gatzemeier 1999

91

-

25 (27)

Sardanelli, 2004

99

47 (47)

-

 

  1. lo svantaggio principale della RM è la sua limitata specificità: anche assumendo che, come per tutti gli argomenti, ci sia verosimilmente un “reporting bias” (vengono pubblicati soprattutto studi favorevoli alla RM), la maggioranza degli studi riporta un tasso elevato di falsi positivi e una specificità limitata. In media i falsi positivi sono intorno al 25% (media specificità = 74%) con un conseguente rischio di sovradiagnosi e sovratrattamento (mastectomia non necessaria) effettivamente elevato. La survey in Tabella 4 considera studi pubblicati negli ultimi 10 anni: non è evidente un particolare aumento della specificità nel tempo, anche se un miglioramento tecnologico indubbiamente c’è stato: essendo tale miglioramento mirato essenzialmente ad una migliore risoluzione e sensibilità, non stupisce che non se ne sia avvantaggiata la specificità.

 

Tabella 4 – RM e specificità nella identificazione di neoplasie mammarie

 

Autore

Casi

Specificità %

Gilles, 1994

79

53

Kuhl, 1995

20 

55

Fobben, 1995

70

82

Obdeijn, 1996

21

67

Fenlon, 1997

23

91

Bone, 1997

93

72

Kramer, 1998

46

87

Turnbull, 1999

55

90

Fischer, 1999

143

65

Nagy, 2000

49

82

Kvistad, 2000

58

93

Malur, 2001

254

68

Cecil,2001

15

86

Brown, 2001

102

71

Kristoffersen, 2002

32

47

Walter, 2003

23

74

Liberman, 2003

211

78

Viehweg, 2004

108

90

Gatzemeier, 1999

21

82

Drew, 1999

96

93

Totale

1402

74

 

  1. è evidente che non ci si può basare tout court su una positività (area focale di enhancement) della RM perché questa rischia di non corrispondere a una neoplasia. Si rende necessario fruire di una diagnostica invasiva certa (core biopsy) per tipizzare la natura dell’area RM positiva prima di procedere alla terapia chirurgica. Purtroppo la RM non consente la guida con sistemi convenzionali ‘metallici’. La stragrande maggioranza dei radiologi che eseguono RM della mammella non sono attrezzati (e invece lo dovrebbero) per una pronta esecuzione di una core biopsy RM guidata, ed il prelievo RM guidato è oggetto di poche pubblicazioni rispetto alla pletora di quelle dedicate alle lesioni occulte identificate da RM.
  2. solo una lesione multicentrica, che per sede controindichi la terapia conservativa, confermata alla core biopsy RM guidata, può costituire una base per indicare una mastectomia in prima istanza.

 

Conclusioni

La RM può essere presa in considerazione nella stadiazione preoperatoria del ca. mammario eleggibile alla terapia conservativa solo se

-          su una casistica locale di soggetti candidati alla mastectomia si verifica l’accuratezza diagnostica della RM mediante esame seriato della mammella per identificare i focolai multicentrici visti e non visti dalla RM stessa e sfuggiti alla diagnostica classica. E questo è certamente un punto al chiarimento del quale contribuisce lo studio di Sardanelli e Coll.

-          si dispone di una facile praticabilità di biopsia RM guidata per tutte le positività RM occulte alla diagnostica tradizionale: la specificità piuttosto bassa della RM (confermata pienamente dallo studio di Sardanelli e Coll., con oltre 1/3 dei focolai positivi alla RM effettivamente risultati benigni)  impone una conferma istologica di natura peoperatoria. Anche in questo modo, peraltro, non si esclude che una lesione confermata maligna alla core biopsy non sia lo stesso non evolutiva e che quindi la mastectomia conseguente non sia utile, ma almeno si evitano tutte le mastectomie inutili che conseguirebbero ai numerosi falsi positivi RM.

 

In alternativa a queste soluzioni la RM non deve essere usata correntemente nella stadiazione, così come non è pensabile di usare la mammografia per diagnosticare le microcalcificazioni se non si è definita la sua accuratezza e soprattutto il suo valore predittivo positivo, e soprattutto se non si è attrezzati per la stereotassi. L’alternativa è un tasso di mastectomie abusive intollerabile. Nelle serie consecutive di biopsie percutanee RM guidate per positività RM da definire, viene riportato un tasso di biopsie benigne elevato (Fisher, 1998 = 75%; Morris, 2002 = 70%, Kuhl, 1997 = 45%): tutti casi che, in mancanza di core biopsy RM guidata, sarebbero finiti alla mastectomia abusiva.

Una alternativa molto premiante e chiarificatrice sarebbe uno studio prospettico nel quale l’area positiva RM e muta agli altri test venga seguita nel tempo dopo la chirurgia fino a che non dia segni di sé clinici, mammografici o ecografici. Un simile studio non è lesivo delle pazienti, in quanto esse ricevono un trattamento radicale o radicalizzabile con una mastectomia differita, riduce pressoché a zero il rischio di sovradiagnosi/sovratrattamento, e consente di definire (se possibile) la tipologia specifica delle lesioni multicentriche effettivamente evolutive.

Come spesso succede in diagnostica, l’eterno dilemma sta tra la sensibilità e la specificità, tra i costi e i benefici: spesso si parte con il magnificare i benefici, l’aumento di sensibilità (questa è purtroppo la fase attuale per la stadiazione mediante RM). Poi si riflette e si cominciano a considerare gli aspetti negativi, i costi, la specificità. L’ideale è che le due cose avvenissero contemporaneamente.

 

 

Bibliografia

disponibile in dettaglio a richiesta all’autore. 

 

 

Rispondono  Francesco Sardanelli e Giovanni Simonetti, coautori dell’articolo citato pubblicato su AJR di Ottobre 2004

 

 

Stadiazione locale RM dei tumori mammari:problemi aperti e soluzioni possibili

 

Francesco Sardanelli

Servizio di Radiologia, Istituto Policlinico San Donato, Milano

f.sardanelli@grupposandonato.it

 

 

 

Le possibili indicazioni alla RM dinamica mammaria sono attualmente abbastanza definite (1). Ad oggi essa non può e non deve rappresentare un’alternativa alla biopsia (soprattutto a causa della non sufficiente sensibilità della RM per i tumori in situ, a più bassa angiogenesi). Tra queste vi è la stadiazione locale. Il problema aperto è quando eseguirla.

Il nostro studio (2) ha cercato di dare un contributo di conoscenza in tal senso, ponendo per la prima volta come gold standard l’intera mammella (e qui sta la sostanziale originalità dello studio, dichiarata già nel titolo, che costituisce un piccolo granello nell’accumulo delle conoscenze sul tema). Ne è risultata una notevole sensibilità della mammografia (66%), tuttavia inferiore a quella della RM (81%) che quindi non rileva ancora il rimanente 19%. Peraltro, mentre le dimensioni dei foci maligni persi alla mammografia sono intorno a 1 cm e invasivi al 70%, i dati analoghi per la RM sono circa 5-6 mm e 50%. Inoltre, la differenza in sensibilità è significativa solo per le mammelle miste o dense, non significativa per quelle radiotrasparenti. Lo studio conclude che, fino a quando non avremo dati da studi randomizzati (o comunque controllati), appare consigliabile la stadiazione locale prechirurgica nelle donne con mammelle mammograficamente miste o dense.

Le osservazioni di Stefano Ciatto partono dal presupposto (che ha una logica ma è tutto da dimostrare) che l’uso della RM preoperatoria porti a overdiagnosis e overtreatment. Tutti sanno che ciò può essere vero ad esempio per qualsiasi programma di screening, anche quello mammografico, ma ciò non ne diminuisce la dimostrata validità. Se oggi abbiamo a disposizione una tecnica come la RM dinamica che ci fa vedere di più in termini di possibili multifocalità o multicentricità, è difficile accettare l’ipotesi che “è meglio non sapere”. E’ meglio sapere. Il problema è fare un uso intelligente dell’informazione ottenuta (che ovviamente non consiste nel mandare a mastectomia tutte le donne con qualche focus di enhancement…).

Infatti è già così. Lo studio recente di Fischer et al. (3) riferisce un tasso di mastectomie nella serie di pazienti sottoposte a RM del 29% contro il 39% in quelle non sottoposte a RM, un tasso di recidive omolaterali dell’ 1.2% e del 6.5% e un tasso di tumori controlaterali del 1.7 e del 4%, rispettivamente. Non è uno studio randomizzato controllato ma riflette probabilmente un fenomeno che è già in corso ed è discusso dalle riviste di chirurgia americana (4): la possibilità di usare la RM per riportare a intervento conservativo casi di multifocalità o limitata multicentricità che altrimenti andrebbero a mastectomie. D’altra parte la scoperta alla sola RM di uno più foci maligni omolaterali a quello già noto spesso porta a un adattamento migliorativo della strategia chirurgica conservativa e non a una mastectomia. I chirurghi sanno bene che tra una nodulectomia e una mastectomia vi sono molti gradi intermedi possibili, anche a seconda delle dimensioni della mammella. In pratica, la RM consente di adattare la strategia operatoria alla malattia di ciascuna paziente consentendo un approccio chirurgico personalizzato. Qui sta il futuro strategico della RM preoperatoria… nel quale si può collocare correttamente anche l’invio a mastectomia (possibilmente con ricostruzione immediata!) di pazienti che – se sottoposte a intervento conservativo – andrebbero incontro a recidiva locale con necessità di successiva radicalizzazione (evento psicologicamente drammatico, con peggiori risultati estetici e più alti costi complessivi!). Non è qui il caso di sottolineare l’importanza della scoperta mediante RM di tumori controlaterali sincroni… fino al 5% in una casistica recente (5).

Il bilancio complessivo dell’uso della RM preoperatoria (almeno nelle donne con mammelle miste o dense) potrebbe essere quello di una riduzione delle recidive locali associata a una riduzione delle mastectomie totali (quelle in prima istanza più quelle da radicalizzazione in seconda istanza) o a un eguale numero di mastectomie ma con più ricostruzioni immediate e meno radicalizzazioni in seconda istanza. Qualcuno potrebbe dire che però non lo sappiamo ancora perché non ci sono studi randomizzati, etc. Certo, è cosi, lo abbiamo detto a chiare lettere nelle conclusioni dell’articolo. E allora che facciamo? Aspettiamo per dieci anni? Non vogliamo ritrovarci nella situazione dell’eterna querelle sulla mammografia nelle quarantenni, vero?

Al di là dell’organizzazione di studi randomizzati (o comunque di studi che confrontino affidabilmente serie o data base di pazienti con RM preoperatoria e senza RM preoperatoria), i veri problemi aperti sono tre:

1.       Cosa può dare l’ecografia in questo ambito?

2.       Tutti i centri che vogliono usare la RM preoperatoria devono avere al loro interno anche la bobina per biopsie e centraggi RM-guidati?

3.       Quale rapporto con i colleghi chirurghi?

Risposte:

1.               L’ecografia può dare molto (6) ma probabilmente meno della RM e, data la sua non panoramicità, è meno utile al chirurgo (cui la RM fornisce invece mappe MIP – maximum intensity projection – similmammografiche). Se ne intravede, nella stadiazione locale, una possibile collocazione dopo la RM nella flow-chart (v. punto 2), unendo in un unico step i vantaggi del first e del second look.

2.               Almeno il 25% (ma secondo alcuni si può arrivare a oltre il 50%) dei foci only MR-detected sono poi riconoscibili al second look ecografico (e quindi facilmente biopsabili e centrabili) e quelli non riconoscibili in second look ecografico hanno una probabilità molto più bassa di essere maligni (14% contro 43%) (7). Biopsia ed eventuale centraggio RM-guidato (per il quale sono da tempo disponibili fili in materali radiopachi RM-compatibili e altre interessanti e semplici soluzioni sono alla studio) non è detto debbano essere eseguiti nello stesso servizio che ha eseguito la RM e il second look ecografico (esattamente come non è obbligatorio che la stereotassi sia disponibile presso ogni unità mammografica…). In pratica chi intende usare la RM preoperatoria deve connettersi con un centro che abbia anche bobina per biopsia e centraggio RM-guidati.

3.               Il rapporto con i chirurghi è il vero key-point. Condizione preliminare per proporre ed eseguire la RM preoperatoria è uno stretto e fattivo rapporto di collaborazione col chirurgo che opererà la paziente. Tempo e costo della RM hanno un senso se il chirurgo è disponibile a tenere conto dei risultati della RM sulla linea della personalizzazione del trattamento chirurgico illustrata poco sopra. E’ qui che adesso occorre impegnarsi a fondo. Studi più conclusivi possono nascere solo da questa collaborazione (su scala italiana o europea).

 

P.S. La specificità della RM meriterebbe tutta una trattazione a parte. Mi limito a ricordare che un semplice score system che integra criteri morfologici e dinamici porta la specificità a oltre il 90% nella una serie di oltre 1000 mammelle riportata da Baum e Coll. (8)

 

 

References

 

1.      Sardanelli F, Lozzelli A, Fausto A. MR imaging of the breast: indications, established technique, and new directions. Eur Radiol 2003;13 Suppl 3:N28-36. 
2.      Sardanelli F, Giuseppetti GM, Panizza P, Bazzocchi M, Fausto A, Simonetti G, Lattanzio V, Del Maschio A; 
Italian Trial for Breast MR in Multifocal/Multicentric Cancer.

Sensitivity of MRI versus mammography for detecting foci of multifocal, multicentric breast cancer in Fatty
and dense breasts using the whole-breast pathologic examination as a gold standard.

AJR Am J Roentgenol 2004;183:1149-57.

3.       Fischer U, Zachariae O, Baum F, von Heyden D, Funke M, Liersch T. The influence of preoperative MRI of the breasts on recurrence rate in patients with breast cancer. Eur Radiol 2004;14:1725-31.

4.       Hollingsworth AB. Perspectives on preoperative staging with breast MRI. J Am Coll Surg 2004;199:173-174.

5.       Liberman L, Morris EA, Kim CM, Kaplan JB, Abramson AF, Menell JH, Van Zee KJ, Dershaw DD. MR imaging findings in the contralateral breast of women with recently diagnosed breast cancer. AJR Am J Roentgenol. 2003 Feb;180(2):333-41.

6.       Moon WK, Noh DY, Im JG. Multifocal, multicentric, and contralateral breast cancers: bilateral whole-breast US in the preoperative evaluation of patients. Radiology. 2002 Aug;224(2):569-76.

7.       LaTrenta LR, Menell JH, Morris EA, Abramson AF, Dershaw DD, Liberman L. Breast lesions detected with MR imaging: utility and histopathologic importance of identification with US. Radiology 2003;227:856-61.

8.       Baum F, Fischer U, Vosshenrich R, Grabbe E. Classification of hypervascularized lesions in CE MR imaging of the breast. Eur Radiol 2002;12:1087-92.

 

 

 

La RM è una indagine indispensabile per una corretta stadiazione pre-operatoria del carcinoma mammario

 

Giovanni Simonetti

Università di Roma, Tor Vergata

 

 

Le possibilità diagnostiche di cui dispongono attualmente i Centri altamente qualificati di Diagnostica Senologica, consentono una corretta valutazione pre-chirurgica delle Pazienti al fine di attuare idonee strategie terapeutiche.

La RM incide significativamente nella dimostrazione di eventuali multifocalità e multicentricità lesionali, nello studio delle Pazienti con  diagnosi  o sospetto di carcinoma in mammelle strutturalmente complesse, di difficile interpretazione alle indagini di I e II livello (mammografia ed ecotomografia).

La RM dinamica, ovvero con m.d.c., permette lo studio bilaterale delle mammelle e l’individuazione di eventuali foci aggiuntivi, non visualizzabili all’imaging  convenzionale.

Come dimostrato in letteratura, la RM, nella rilevazione di carcinoma mammario invasivo, ha una specificità dell’89% (circa il 17% in più della sola Mammografia) e del 40% in caso  di DCIS (versus il 37% della Mammografia). Anche la specificità raggiunta da Mammografia ed Ecografia, accuratamente integrate, nei carcinomi multifocali (26%) viene ampiamente superata dalla sola RM (67%).

La diagnostica strumentale integrata (Mammografia, Ecografia e RM) raggiunge valori di sensibilità  pari al 94-99%, in caso di malattia multifocale e/o multicentrica, consentendo una stadiazione precisa, che incide sul successivo approccio chirurgico, con trattamenti conservativi e riduzione del numero di interventi esplorativi.

La RM, deve essere pertanto prevista come indagine indispensabile per una corretta stadiazione pre-operatoria, al fine di evitare eventuali re-interventi  su foci addizionali di piccole dimensioni, nel caso di lesioni multifocali o multicentriche non correttamente individuate al momento della diagnosi pre-trattamento

 

 

Novembre 2004 

 


Domande allo Staff di Senology